何（hé）川（chuān）
1Nature:m6A通（tōng）过（guò）YTHDF 1促进海马依（yī）赖性学习（xí）和（hé）记忆（yì）
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部（bù）RNA修饰，通过m6A特异性结（jié）合（hé）蛋白（bái）调（diào）控修饰转录的目的和功能（néng）。在神经系统中，m6A数（shù）量丰富，功能多样（yàng）。在之前的（de）研究中人们得知，m6A标记（jì）不同生理（lǐ）过程（chéng）中（zhōng）协调降解的mRNAs组，但是（shì），在体内m 6A和mRNA翻（fān）译的相关性仍然是未知的（de）。
本文（wén）中，研究人员发现，通过结合蛋白（bái）YTHDF 1，m6A促进成年小（xiǎo）鼠海（hǎi）马体神经元刺激反（fǎn）应的转录的蛋（dàn）白翻译，从而促进学（xué）习和记忆（yì）。敲除（chú）Ythdf 1基因（yīn）的小鼠显示学习（xí）和记（jì）忆（yì）缺陷以及海（hǎi）马突（tū）触传递（dì）受损。YTHDF 1在成年（nián）Ythdf 1-敲除小鼠海马体（tǐ）中的再（zài）表达，可（kě）以（yǐ）修复行为（wéi）和突触缺陷，而海马体上特异性精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码（mǎ）了m6A甲（jiǎ）基转（zhuǎn）移酶（méi）复合（hé）物中（zhōng）的催化（huà）组分）则（zé）重（chóng）现为海马体缺乏症。海（hǎi）马（mǎ）体上（shàng）mRNAs的YTHDF 1结（jié）合位点和（hé）m6A 结（jié）合位点确定了关键（jiàn）的神经元基因。新生蛋白标记（jì）和海马体神经元系（xì）绳报（bào）告试（shì）验（yàn）表（biǎo）明，YTHDF 1以神经（jīng）元刺激依赖的方式促进蛋白质合成。总（zǒng）之，YTHDF 1有助于翻（fān）译m6A-甲基化神经（jīng）元mRNAs对神经元刺激的反应，这一过（guò）程有助于（yú）学习（xí）和记忆。
高（gāo）表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和（hé）对（duì）照（zhào）(AAV-对照)的AAV结构示（shì）意图。
研究证明，YTHDF 1的（de）缺失损害了（le）海马体突（tū）触的基础传（chuán）递和LTP。YTHDF 1的存在可以加速新的蛋白质合（hé）成，这是（shì）突触可塑性和记忆形成的（de）长期变化所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖的蛋白质合成减弱，导致突（tū）触强（qiáng）化效率较低，达到记忆（yì）形成阈值的可能（néng）性较（jiào）低。m6A对翻译的促进作用可能是通过刺（cì）激诱导，如文中对YTHDF 1的作用，这可能代表RNA甲基化（huà）依赖的翻（fān）译（yì）调节的一个重要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是（shì）一种侵袭性恶（è）性肿瘤，通常与激（jī）活（huó）受体酪氨酸激（jī）酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针对这些突变的酪（lào）氨酸激酶（méi）抑（yì）制剂（jì）（TKIs）已进（jìn）入（rù）临（lín）床，但迅速获得（dé）对（duì）TKIs的抵抗是成功治疗（liáo）白血病的主要（yào）障碍。最常被引用的机制是获得性药物抗性突（tū）变，其损害药（yào）物结合或绕过抑（yì）制的RTK信号传导。然而，这不足以（yǐ）揭示（shì）药物暴露后TKI耐药性的出现相对迅速（sù）的情（qíng）况。在“药物假期”之（zhī）后，抗性表型是可逆的。许多具有抗性的患（huàn）者也（yě）仅表达天然激（jī）酶（例（lì）如，BCR / ABL）或已经激活平行途径，涉及（jí）癌（ái）基（jī）因的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上（shàng），最（zuì）近的研究结果（guǒ）已经（jīng）将获得性TKI耐药（yào）性与肿瘤内的细（xì）胞异质性和表观基因组构（gòu）型的动态（tài）变（biàn）异联（lián）系起（qǐ）来。据推测，异质性肿瘤（liú）细胞群中不（bú）同的表观（guān）遗传模式可（kě）以在细胞命运（yùn）决（jué）定基因的（de）表（biǎo）达中产生多样（yàng）性。通过药物选择可以迅速发（fā）展。然而，TKI抗性中（zhōng）关键表观遗传事件的描述远未完成（chéng）。
N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的上（shàng）皮转录组修（xiū）饰.14,15,16它由甲基转移酶复合物（如（rú）METTL3-METTL14）安装，可被去甲基（jī）化酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的确切作（zuò）用尚不清楚（chǔ），但（dàn）21个丰富的（de）证据（jù）支（zhī）持m6A甲基化，一般来说，严（yán）格调（diào）节（jiē）mRNA稳（wěn）定性（xìng），剪接和/或（huò）蛋白质翻译，从而影响基因（yīn）表达。一致地（dì），沉默m6A甲基转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母直向同（tóng）源物）或（huò）FTO的（de）敲低改变（biàn）m6A丰度，重（chóng）新建模基因表达谱和/或转录物的（de）可（kě）变剪接模式。
尽（jìn）管最近关于角色的工作m6A在各种生物学过程中的作用，m6A甲基化是否以（yǐ）及如（rú）何（hé）调（diào）节TKI选择下的细胞命运决定仍然未知。我们假设，暴（bào）露（lù）于（yú）TKI后，m6A甲基（jī）化的可逆性质（zhì）使得携（xié）带m6A位（wèi）点的一组增殖/抗凋亡癌（ái）基因上调，从而帮（bāng）助（zhù）细胞亚群逃避TKI介导的杀（shā）伤。为了测试这（zhè）一点，我（wǒ）们模（mó）拟并表征了不同白（bái）血病（bìng）模型中的TKI抗性，并直接在白（bái）血病细胞的转（zhuǎn）录组中定位m6A。我们的研究结果表明，内在和诱导型FTO-m6A轴作为表征白血病细（xì）胞异质（zhì）性的新标记，以及白血病细胞产生TKI抗性表（biǎo）型的广泛防（fáng）御（yù）机制（zhì）。我们的发现（xiàn）确定了（le）针对FTO-m6A轴预防/根（gēn）除获得性TKI耐药性的可行性。
研究人员的研究结果显示在酪（lào）氨酸（suān）激酶抑制剂（TKI）治疗期间开发抗性表型取决于白血（xuè）病（bìng）细（xì）胞（bāo）中FTO过（guò）表达（dá）导（dǎo）致的m6A减少。这种失调的FTO-m6A轴（zhóu）预（yù）先存（cún）在于幼稚细胞群（qún）中（zhōng），这些（xiē）细胞群具有遗（yí）传同质（zhì）性（xìng），并且响应TKI处理是可诱导/可（kě）逆（nì）的。具有mRNAm6A低甲基化（huà）和（hé）FTO上调的细胞在（zài）小鼠中表现出更高（gāo）的TKI耐受性（xìng）和更高的生长速率。通过（guò）FTO失活的m6A甲基化的遗传或（huò）药理学恢复（fù）使得对TKI敏感的（de）抗性细胞（bāo）。
从机制上讲（jiǎng），FTO依赖（lài）性m6A去甲基化（huà）增强了（le）携带m6A的增殖/存活转（zhuǎn）录（lù）物的mRNA稳定性，并（bìng）随后（hòu）导致蛋白（bái）质合成增加。我（wǒ）们的研究结果确定了m6A甲基化在调节细胞命运决定中的新功能，并证明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受状态的（de）额外表（biǎo）观遗传驱动因子，为癌（ái）症中的（de）耐（nài）药性（xìng）提供了机（jī）制典型范例。
3Cell:m6A可以控制（zhì）哺乳动物的皮质（zhì）神（shén）经元的发生（shēng）
由（yóu）Mett13 / Mett14甲基转移酶复合物催（cuī）化产生的（de）N6-甲基腺苷（m6A）是（shì）最普遍（biàn）的mRNA内部修（xiū）饰。 m6A是否调节哺乳动物（wù）的（de）大脑发育是未知的（de）。在这里，我们显示胚胎小鼠脑（nǎo）中Mettl14敲除下，m6A缺失（shī），延长了神经胶质细（xì）胞的细胞周（zhōu）期，并将皮质神经发生延伸到出生后阶段；通过Mettl3敲除，也得到了类似的现象。胚（pēi）胎小鼠皮（pí）层的m6A测序（xù）显示，m6A主要富集在转录因子，神（shén）经发生，细胞周期和神经元分化的mRNA中，m6A标记促进其衰老（lǎo）。进（jìn）一（yī）步的分析发现皮质神经干细胞（bāo）中以前未被认可的转录模式中（zhōng），m6A信（xìn）号（hào）也调节前（qián）脑（nǎo）组织中的（de）人皮质神（shén）经（jīng）发生。小鼠与人类皮（pí）质神经（jīng）发生之（zhī）间的m6A-mRNA全基因组的（de）比较，揭示了人特异（yì）性m6A标记的转（zhuǎn）录本与（yǔ）脑障碍风险基因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮（pí）质神（shén）经原始（shǐ）细胞的细胞周期（qī）延长；
经过比较小鼠及人（rén）类的m 6 A图（tú）谱，呈现（xiàn）出保守及独特性；
m 6 A促进（jìn）标（biāo）记的神经发生相关的转录本被延（yán）迟降解（jiě）；
转录（lù）本的提前印记对于神（shén）经元的发生是（shì）必需（xū）的（de）。
4Molecular Cell :FTO在（zài）细胞核（hé）和细胞质中介导（dǎo）的差（chà）异（yì）m6A，m6Am和（hé）m1A去甲基化
已（yǐ）经（jīng）提出脂肪量（liàng）和（hé）肥胖相（xiàng）关蛋（dàn）白（bái）（FTO）通过（guò）全基因组关联研（yán）究（GWAS）与人类（lèi）肥胖相（xiàng）关联。已显（xiǎn）示（shì）FTO的（de）遗传变异与食物摄入增加有关，而FTO中（zhōng）的功能（néng）丧失突变导致严重的（de）生长迟缓（huǎn）和CNS缺陷。
由于这些（xiē）有趣的表（biǎo）型，已经广泛致力（lì）于（yú）鉴定底物和理解FTO的生（shēng）物学功能。FTO被鉴定为（wéi）第一种RNA去（qù）甲基化酶，其（qí）在（zài）体（tǐ）外和（hé）细（xì）胞（bāo）中催（cuī）化mRNA中（zhōng）N6-甲基腺苷（m6A）甲基（jī）化的（de）逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已知m6Am的m6A部分是（shì）FTO的体外底物，最近的研究（jiū）表明m6Am通（tōng）过阻止DCP2介（jiè）导的脱帽和（hé）microRNA介（jiè）导的mRNA降解来（lái）稳定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功能相（xiàng）关性（xìng）尚未得到充分（fèn）探索。
在该项研（yán）究（jiū）组中，何川研究组证实（shí）FTO可（kě）以从（cóng）纯化的（de）多腺苷酸化RNA中有效地去甲基化m6A和m6Am。何川研究组发现细胞核和细胞质中的FTO定位在细胞类型之（zhī）间变化，并（bìng）且FTO在细胞核和细胞质中具有（yǒu）不同的底物库（kù）。何川研究组进一步鉴定了FTO的（de）其（qí）他RNA底物，包括（kuò）tRNA中的N1-甲基（jī）腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内部和帽（mào）m6Am。该研究提（tí）供了迄今为止FTO介导的（de）RNA去甲基化的最全面的景观。它揭示了由（yóu）FTO介导的核（hé）与细胞质去甲（jiǎ）基化所赋予的先前（qián）未被认可的空间调节，其对靶RNA发挥不（bú）同（tóng）的（de）作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基（jī）化是子宫内（nèi）膜癌的（de）致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普遍（biàn）的信（xìn）使（shǐ）RNA修饰形式。这种修改是可逆的，其（qí）生物学效应主要是通过“写入”、“橡皮”和“读取（qǔ）”蛋白来介导的。所谓的“写（xiě）入（rù）”复合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基（jī）转移酶，还包括其他（tā）调控（kòng）因子亚（yà）单（dān）元，作用是催化m6mRNA甲基化。至少有两种（zhǒng）橡皮擦酶FTO和（hé）ALKBH 5介导了甲基（jī）化的逆反应。m6甲基化的（de）转录被读取器蛋白质锁识别，该蛋白可以调节mRNA前处理、翻译和（hé）退化。在哺乳（rǔ）动物中，m6A依（yī）赖的mRNA调（diào）节是必（bì）不可少的。m6A甲（jiǎ）基化的缺陷影响（xiǎng）很多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基化（huà）通过（guò）影响细胞分化过程中mRNA的转（zhuǎn）换而调（diào）节干细胞的（de）自（zì）我更新和分化，并在（zài）胚胎发育过程中对转（zhuǎn）录组的转换起（qǐ）重要作用（yòng）。与这些作用一致，m6A mRNA甲（jiǎ）基化是一种影响（xiǎng）多种癌症发生和发展的途径。
m6mRNA甲基化（huà）对干细胞和癌细胞生长和增（zēng）殖（zhí）有（yǒu）着重（chóng）要影响。不过，m6A甲基化如（rú）何（hé）影响细胞生长，哪（nǎ）些基础途径和机制介导这些变化仍未完全（quán）阐（chǎn）明。本文研究子宫内膜癌中的这个问题，其中测（cè）序研（yán）究（jiū）发（fā）现（xiàn）了（le）m6A甲基（jī）转移酶亚基METTL 14的频（pín）繁突变。研究人员发现与（yǔ）对应（yīng）的（de）正常子（zǐ）宫内膜相比，约有70%的子宫（gōng）内膜肿瘤细胞中m6A甲基化有减少的趋势。这些（xiē）减少的（de）m6A甲基化（huà）可（kě）能是由METTL 14的突变或降低（dī）METTL 3甲基（jī）转移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫内膜癌（ái）细胞（bāo）中的水平，可（kě）促进体外（wài）和（hé）活体细胞（bāo）增（zēng）殖和致瘤性。子宫内膜癌患者肿（zhǒng）瘤（liú）和细胞系的m6A -seq特（tè）征（zhēng）显示m6A mRNA甲基化可以通过改（gǎi）变影响AKT信号通路（lù）的关键酶的表达来促进细胞增殖（zhí）。抑制AKT活化可以（yǐ）逆转m6A甲基化减少引起的增殖（zhí）增加。这些结果共同表明了m6A mRNA甲基化为子宫内膜（mó）癌的致癌机（jī）制，m6A甲基化可以作为AKT信号调（diào）节因（yīn）子。
正常（cháng）子宫内膜（左）和子宫内膜癌（右）
这些发（fā）现可能适用于子宫（gōng）内膜（mó）癌以外由AKT信号（hào）增强所导（dǎo）致的（de）其他癌（ái）症。其（qí）他类（lèi）型（xíng）可以通（tōng）过AKT激活的肿（zhǒng）瘤（liú）可以利用异常的RNA甲基（jī）化来获得生存和生长（zhǎng）优势。事实上，也有其他研究（jiū）观（guān）察到（dào）干细胞（bāo）和癌细胞的增（zēng）殖（zhí）随着m6A甲基化的减少（shǎo）而（ér）增（zēng）加。当这篇（piān）论文被审查时（shí），据报道（dào），m6A甲基化会影响AML中（zhōng）AKT的活（huó）性（xìng），以及肾细胞（bāo）癌30T细胞分化。虽（suī）然（rán）本（běn）文的结果表明m6A甲基化促进子（zǐ）宫内膜肿瘤（liú）发生，其（qí）他癌症也（yě）与METTL 3高表（biǎo）达和m6A甲（jiǎ）基化增加有关，也可能涉（shè）及不同的机制。然而，我们（men）的结果表明，通过m6A甲（jiǎ）基化（huà）调（diào）节AKT的活性，可（kě）能（néng）是一种影响一系列其他（tā）生物（wù）过程的一（yī）般生长控制机制（zhì），这将是（shì）未来（lái）探索（suǒ）的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基（jī）化和小鼠胚胎（tāi）干（gàn）细胞（bāo）自我更（gèng）新（xīn）
基因表达调控是生命活动的核心事件之一。RNA化学（xué）修饰是基因表达（dá）调控的重要手段。RNA m6A修饰广泛存在于病毒、细菌、单（dān）细胞生物（wù）和酵（jiào）母等（děng）多个物种（zhǒng）中，是（shì）真（zhēn）核生物mRNA上（shàng）发（fā）生最为（wéi）广泛的内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰（shì）参与调节（jiē）mRNA稳定性、剪接加工、转运（yùn）以及（jí）翻译等一系（xì）列mRNA加（jiā）工代谢（xiè）过程，对mRNA的命运决定发（fā）挥重要作用。越（yuè）来越多的科学证据显示mRNA m6A修饰在细胞分化（huà）、生物个体发（fā）育及癌症疾病（bìng）发（fā）生等一系（xì）列生命过程中具有重要（yào）作用，成为近年来表观转录（lù）组学的（de）研究热点之一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物细胞中约25%的mRNA有（yǒu）m6A修（xiū）饰，围绕该修饰的甲（jiǎ）基转移酶复合物、去（qù）甲基转移（yí）酶和识（shí）别蛋（dàn）白的（de）研究较多，但是参与（yǔ）该修饰的调（diào）控蛋（dàn）白以及该修饰的位（wèi）点特异性调控机制依然不完全清楚。在该论（lùn）文中，研（yán）究者报道了Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰的新成员。研究（jiū）发现，在小鼠胚胎干细胞中抑（yì）制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著（zhe）降（jiàng）低，且这些下（xià）降的m6A主要发生在mRNA的3’端（duān）非（fēi）编码区域（yù）。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报道显示Zc3h13存在于一个进化上（shàng）保（bǎo）守（shǒu）的（de）复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究者（zhě）在探讨Zc3h13对（duì）m6A调控的分子机制（zhì）研究中（zhōng）发（fā）现Zc3h13对m6A的调节是通过控制复（fù）合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细（xì）胞（bāo）定位（wèi）而发（fā）生作（zuò）用的（de）。抑制Zc3h13表（biǎo）达导致复（fù）合物成员WTAP、Virilizer及（jí）Hakai蛋白发生由细胞核（hé）向细（xì）胞（bāo）质的转移，同时伴随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分（fèn）的减少，从（cóng）而（ér）抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我（wǒ）更新
有意思的是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并（bìng）不受影响，这提示了Zc3h13在该复合物的细胞定位中（zhōng）具（jù）有独特的作用（yòng）；同时，也为揭示（shì）m6A 修饰的特异调控机制提供（gòng）了线索。此（cǐ）外，研究者还发（fā）现（xiàn）敲低Zc3h13会（huì）损害小鼠胚胎干细胞的自我更新潜能并促进细胞的分化（huà），为m6A途（tú）径调节小鼠胚胎干细胞的多潜能性提供了进（jìn）一（yī）步的证据和线索。
文章（zhāng）模型
复旦大学刁建波副研究（jiū）员（yuán）、施扬教授、石雨江教（jiāo）授和芝（zhī）加哥大学何川教授为论文（wén）的共同通讯作者（zhě）。复旦大学生物医学（xué）研究院博士研究生温菁、吕瑞途和博（bó）士后（hòu）马红辉为（wéi）论文的共（gòng）同第（dì）一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在（zài）循环无细（xì）胞DNA中的（de）特（tè）征是人（rén）类（lèi）癌症的诊断生物标志物
DNA修饰（shì）如5-甲基胞嘧（mì）啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是已知影（yǐng）响（xiǎng）哺乳（rǔ）动物基因表达的表观（guān）遗传学标记。鉴于它们在人类（lèi）基因（yīn）组（zǔ）中的广泛分布特性，与基因表（biǎo）达密切相关和高度的化学（xué）稳（wěn）定性，这些DNA表观遗传标记可（kě）以（yǐ）作为癌症诊断的理想生（shēng）物标志物。利用高（gāo）度敏感和选择性的化学标记技术，何川等人在这里收集了最近（jìn）诊断（duàn）患（huàn）有（yǒu）结直（zhí）肠癌，胃癌，胰腺（xiàn）癌，肝癌或甲状腺癌的患者和来自（zì）90个健（jiàn）康个体的正常组（zǔ）织样品，进行对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程
发（fā）现5hmC主要分（fèn）布在转录活性区域，与开（kāi）放的染色质和活性组蛋白（bái）修饰相一致。在cfDNA中（zhōng）鉴（jiàn）定出可靠的（de）癌症相（xiàng）关（guān）的5hmC标签，这是特定癌症类型的特（tè）征。基于（yú）5hmC的循环cfDNA生物（wù）标志物对结肠（cháng）直肠（cháng）癌和胃癌具有（yǒu）高度（dù）预测性，优于常规生物标志物，与（yǔ）来自组织活检的（de）5hmC生物标志物相当。因此，这种新（xīn）的策略可（kě）以导（dǎo）致从血液（yè）样本的（de）分（fèn）析（xī）中发展有效（xiào）的，微创的癌（ái）症诊断和预后方法。
癌细（xì）胞释放DNA到血液
胞嘧啶甲基化（形成5-甲基胞嘧啶（dìng），5mC）是影响基因（yīn）表达的公认的表观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重（chóng）构在哺乳动物发育和细胞分化以及癌症发（fā）生，进展和治疗反（fǎn）应过程中广泛（fàn）使用【3,4】。哺乳（rǔ）动物（wù）基因组中的活性去（qù）甲基化是由（yóu）将5mC修饰氧（yǎng）化为5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转（zhuǎn）化为5-甲酰（xiān）基（jī）胞嘧（mì）啶（5fC）和5-羧（suō）基胞（bāo）嘧啶（dìng）（5caC）的TET家族的（de）双加氧（yǎng）酶（méi）完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅（jǐn）标志（zhì）着（zhe）活跃的去（qù）甲基化，而且还是一个相对稳定的DNA标记（jì），具（jù）有（yǒu）不（bú）同的表观遗（yí）传角色（sè）【2,10-15】。 5hmC在各（gè）种哺（bǔ）乳动（dòng）物细（xì）胞（bāo）和组织中最（zuì）近的全基因组测序图谱支持其（qí）作为基因表达的标记的作用【16-21】;它（tā）在增强子（zǐ），gene body和启动子富（fù）集，5hmC的变化与基因表达水平的变化相关【22,23】。
高通量测序
来自循环（huán）血（xuè）液中不（bú）同组织的（de）无细（xì）胞DNA（cfDNA）的（de）发现对临床（chuáng）具有革命性（xìng）的（de）潜在应（yīng）用【24】。基于液体活检的生物标志（zhì）物和检测工具与（yǔ）现有的诊断和（hé）预后方法相比具有显著的优势，包括微创。因此（cǐ），他们具有成本效益（yì）的潜力，可（kě）以促进更高（gāo）的患（huàn）者依从（cóng）性和临床（chuáng）便利（lì）性，从而实现动态监测【25】。
人类癌症的cfDNA中，检（jiǎn）测（cè）5hmC的（de）生物标志物（wù）
肿瘤相关的cfDNA体（tǐ）细胞（bāo）突变已（yǐ）经显示与肿（zhǒng）瘤组织共享，尽管低的突变（biàn）频率和缺乏（fá）来源（yuán）组织的信息阻碍了检（jiǎn）测（cè）的敏感性。 5mC和5hmC来自液体（tǐ）活组织检查的cfDNA可以作为平行或更有价值（zhí）的生物标志物，用（yòng）于人类（lèi）疾病的非侵入性诊断和预后（hòu），因为（wéi）它们概括了相（xiàng）关（guān）细胞状态中的（de）基因表达变化。如果可以灵敏（mǐn）地检测这（zhè）些胞嘧啶修饰模（mó）式，则可（kě）以鉴定疾病特（tè）异性生物标志（zhì）物，用于早期的肿（zhǒng）瘤（liú）检测，诊（zhěn）断和预后。
5hmC在癌细胞的差异化富集
高通量测序是检测全（quán）基因组胞嘧啶（dìng）修饰模式的理想平台（tái）。全基（jī）因组亚硫酸氢盐测（cè）序或替代方法已应用于（yú）生（shēng）物标志物（wù）研究【26-28】。组（zǔ）织和癌症特异性甲基化位点在跟踪来自循环血的来源组织中（zhōng），表现出（chū）有希望的潜力（lì）。然而，5mC主要作为人类（lèi）基因（yīn）组中高背景水平（píng）的抑制性标记（jì），并且其（qí）用亚硫酸氢盐（yán）处理的测序一直受到广泛的DNA降解。利用羟（qiǎng）甲基的存在（zài），选择性化学标记可应用于使用低水平的DNA以高灵敏度检测5hmC。在这（zhè）里，何川等研究（jiū）组建（jiàn）立了5hmC临床诊（zhěn）断技（jì）术，用于cfDNA 5hmC分析。显（xiǎn）示显示cfDNA的5hmC差异（yì）富（fù）集，是实体瘤的优秀标记（jì）。
胰腺癌5hmC分布状况
癌（ái）症cfDNA的动态在很大程度上还（hái）不清楚。在简（jiǎn）化的模（mó）型情况下，肿瘤组织（zhī）的gDNA被释放到血浆中并且经历（lì）降（jiàng）解，达到与来自正常健康（kāng）组织的背景（jǐng）cfDNA类似的平（píng）衡。基因座（zuò）特异（yì）性（xìng）5hmC修饰似乎是5hmC水平的主要决（jué）定因素，具有组织特异性，然后（hòu）癌症状态增加额外的变化（huà）层。这些组织，以及在较小（xiǎo）的程度上肿瘤组织（zhī）释（shì）放的DNA中（zhōng）的（de）癌症特异性（xìng）信号（hào），略（luè）微改变背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释放的（de）cfDNA越多（duō），转移越大，给区分肿瘤来源的（de）生物学和（hé）临床（chuáng）变（biàn）化提供了更（gèng）大的能力。因此，整合来自不同（tóng）组织（zhī）类（lèi）型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症生物标（biāo）志物的疾病特（tè）异性的未（wèi）来评估，将是（shì）至关重（chóng）要的。
胃癌中5hmC分布状（zhuàng）况（kuàng）
此外，实体瘤由癌干细胞和癌细胞（bāo）组成，在由白细（xì）胞（bāo），间（jiān）充质细胞和细胞外基质构成的微环境中。肿瘤进（jìn）展启动了以缺氧和（hé）血（xuè）管形成为特征的局部环境的（de）变化梯度。在（zài）生（shēng）长的肿瘤及其周（zhōu）围的细胞内，可能存在广泛的变异（yì）性，使得某些类（lèi）型的细胞倾向于凋亡并将DNA释放到循环中。
血（xuè）浆cfDNA中观察（chá）到癌（ái）症相关5hmC变化的起源
何川等研究组预计在血（xuè）浆cfDNA中观察到（dào）的5hmC的（de）癌（ái）症相关（guān）变化是由肿（zhǒng）瘤组织内或周围的不（bú）同组细胞贡献的。肿瘤相关组（zǔ）织的单细胞或细胞类（lèi）型特异（yì）性5hmC分析和使用（yòng）适当的细（xì）胞类型标记（jì）物，将揭示这（zhè）些修饰的细胞特异（yì）性的程度和分布，并进一步阐明有助于在血浆cfDNA中（zhōng）观察到癌症相关的5hmC变化（huà）。这是这个学科（kē）所要达（dá）到（dào）的（de）意图，同时也（yě）是（shì）未（wèi）来的发展方向。
合（hé）肥乐竞官网和中科金臻生物医（yī）学有限公司 版权所（suǒ）有 皖ICP备16021320号-1 Designed by Wanhu